AD防治常见的8个问题

2020-09-25 11:00:00
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痴呆防治常见的8个问题的问与答


北京大学第一医院神经内科 孙永安

1、 如果家人得了痴呆,自己有可能得病吗?

一般不会。

大部分痴呆患者是散发性疾病,总体遗传性的因素占到不到3%,因此家人如果父母一方患病,大部分不用担心得这一个疾病,其患病率和正常人群几乎一样。但是,如果家族中连续几代人都患有这一疾病,或者父母双方甚至父母及家中有别的有血缘关系的亲人同时患有这一疾病,需要警惕,有可能您的家族携带这一疾病的基因,需要提前到有条件的医院进行检查。

2、 痴呆能提前预测吗?

大部分的痴呆是可以提前预测的。以常见的痴呆类型 阿尔茨海默病为例,这个疾病在正式有临床症状之前15年甚至20年左右,其脑内就发生一系列的变化,例如一种有毒性的蛋白,又称β淀粉样蛋白(Aβ),就在脑组织内蓄积。同时,其脑脊液内的Aβ显著减少,异常磷酸化的tau蛋白增多,这些检查都是阿尔茨海默病的特异性检查。因此,我们可以通过检测脑脊液内的Aβ或者异常磷酸化的tau蛋白,或者使用PET检测脑内Aβ沉积的情况,来提前数年预测是否有患有阿尔茨海默病的可能。至于能否患有血管性痴呆,也是可以预测的,如果您患有高血压,糖尿病,高脂血症,高同型半胱氨酸血症,那么晚年您发生脑血管病,甚至发展成血管性痴呆的可能性就很大。

3、 睡眠不好,会引起痴呆吗?

良好的睡眠对于人们恢复体力有很好的帮助,近日来研究显示,睡眠后大脑内部发生一些列周期性的变化,即小胶质细胞等细胞体积变小,脑内血流减少,给出的空间被脑脊液大量充盈,通过大量的脑脊液循环,可以清除脑内产生的大量垃圾物质,例如引起阿尔茨海默病的关键致 病因素---β淀粉样蛋白。因此,与睡眠好的人相比,睡眠质量差的人的大脑内往往会积累更多与阿尔茨海默病有关的有毒的β淀粉样蛋白和tau蛋白,导致痴呆的发生。

4、为什么治疗痴呆的药物研发如此困难?原因在哪里?

据有关统计,过去10多年中,有数百种针对阿尔茨海默病的药物研发,但失败率超过99%。其失败可能和以下两点有关:

其一,是由于选择了错误的干预时间。上述医药巨头选择的治疗对象大多是已经有临床症状的AD患者(即痴呆期AD患者),由于AD是一个慢性退行性病变,在有明显临床表现之前数十年,致病因素已经在脑内缓慢作用,神经组织逐渐被损伤。只不过早期神经组织损伤较少,因此没有出现临床症状。但是经过致病因素长期漫长的作用,脑内神经元被不可逆地被大量破坏后,患者才出现临床症状,这个时候再来治疗为时已晚。

其二,是由于选择了错误的干预对象。既往的研究大多是针对老年斑内的A β,这个阶段的A β是不可溶的状态,在AD的发病中起到的作用已经很小了。A β主要是从淀粉样蛋白前体蛋白(APP)通过β和γ裂解酶水解而来,有以下几种存在形式:可溶性的单体、可溶性的寡聚体(Amyloid β oligomer,  Aβo)、中间原纤丝(intermediate protofibrils)及不可溶的纤维聚集物。在Aβ的所有存在形式中,Aβo是最强的神经毒性物质,也是引起AD患者认知功能障碍和突触损伤的最主要的物质,在AD的病理生理过程中起到关键的作用。

大量的证据显示可溶性的Aβo和AD发病之间的关系,相反,纤维状态的不可溶的Aβ与痴呆的严重程度无显著关系,这也可能是为什么降低老年斑内的Aβ不能改善AD患者认知功能的一个主要原因。

近年来,关于痴呆研究的一项重大突破是生物标志物领域的许多新的发现,通过腰穿检查脑脊液,或者抽血检查基因,或者早期行PET检查脑内老年斑的沉积情况,可以提前发现AD患者,甚至在发生痴呆临床症状的数年之前,这样给我们提供了足够是时间来提前干预,甚至预防痴呆的发生。

5、疱疹病毒感染会诱发阿尔茨海默病致病吗?

虽然英国曼彻斯特大学荣誉退休的分子神经生物学教授 Ruth Itzhaki 几十年来一直坚持认为阿尔茨海默病可能和微生物感染有关,但是这个观点并不受到大部分学者的认可,甚至还曾受到过一些人的冷嘲热讽。然而,这一观点因2018年的一项研究报道而发生很大的改变,在著名的神经科学《NEURON》杂志上,美国西奈山伊坎医学院研究者Joel.dudley团队发表的研究表面,疱疹病毒可能在AD致病因素中发生着重要的作用,Dudley研究团队分析了900余个人类大脑样本,他们把这些标本分成4个队列进行研究,发现AD患者脑内普遍高水平存在两种疱疹病毒亚型,即人类疱疹病毒6A型和7型(HHV-6A和HHV-7)。接着,研究者进一步确认了“病毒数量形状基因座(vQTL)”与AD的相关性,这些vQTL可以用于确定病毒在宿主基因网络中的相互作用,能够评估病毒丰度是否是AD真正的风险因素。

这种方法已经在心脏代谢疾病、COPD等多种疾病领域得到了很好的应用。结果发现,上述疱疹病毒中,特别是HHV-6A,它参与宿主的基因调控,影响APP、ACE1、FYN、PPARG等诸多AD风险基因,导致AD的发病。

6、如何有效预防阿尔茨海默病的发生?

在缺乏有效药物治疗的情况下,如何预防痴呆的发生逐渐被广大科学家所重视。《柳叶刀》国际痴呆症预防、干预和护理委员会 (Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission) 2020年7月30日最新公布的防治策略,全球超过40%的痴呆症病例可通过干预危险因素的方式得到有效预防。《柳叶刀》杂志痴呆预防和照护国际委员会里奇(Karen Ritchie)提出“痴呆的照护首先是加强预防”,痴呆的危险因素中有相当一部分是可改变的;对干预过程进行模拟发现,采用公共卫生预防策略可以使未来10年的痴呆发病率下降30%,或者尽量使AD的发病延迟,即使推迟5年或者10年,也将会对全球经济产生巨大的影响。该方案强调了多个人生阶段而不仅仅是老年阶段的可能改变的风险因素。对最强力风险因素的消除可能产生的影响进行评估,并发现约有40%的痴呆症病例可能归因于12项可改变的风险因素:

 早年 – 15年的教育。

 中年 – 高血压;肥胖症;听力损失;脑外伤,酗酒。

 晚年 – 抑郁;糖尿病;缺少运动;吸烟;社会隔离;空气污染。

早年:

15年以上的教育,可以使AD的发生概率减少约7%,

中年:

听力丧失,可以使AD的发生增加8%,脑部外伤,可以是痴呆增加3%。高血压,可以是痴呆增加2%,酗酒(每周饮酒超过21单位),可以使痴呆增加1%,中年肥胖,可以使痴呆增加1%。

晚年:

吸烟,可以使痴呆增加5%,抑郁,可以使痴呆增加4%,社会隔离(老年孤独),可以使痴呆增加4%,缺少运动,可以使痴呆增加2%,空气污染,可以使痴呆增加1%,糖尿病,可以使痴呆增加1%。

上述12种危险因素相加,可以使痴呆增加40%。而且这些因素是可以预防的。

7、我父亲是阿尔茨海默病患者,也正在正规服药治疗,为什么不见到效果?

阿尔茨海默病是一种极为常见的神经退行性病变,其病程十分漫长,进展也特别缓慢。目前已经上市并且广泛使用的药物主要有两类,胆碱酯酶抑制剂及NMDA受体拮抗剂。另外,我国的GV-971也获得了有条件的通过,可以在市场上销售。有一些患者,在服用上述药物一段时间后,觉得并请并没有改善,甚至病情还在进展,那么是不是这些药物全部无效呢?其实并不是这样的,因为目前上市的药物并不是能够根本治愈这一疾病,它们只是能起到延缓病情进展的作用,如果长期规律服药这些药物进行治疗,可以使患者达到重度痴呆甚至死亡的时间延迟,改善患者的生活治疗。就像是一辆在高速公路上行驶的汽车,这些药物的使用只是起到轻度刹车的作用,虽然我们踩了刹车,但是车辆仍然在向前行驶,只不过速度略微变慢而已。

8、 美国FDA正在受理的新型治疗阿尔茨海默病的药物有哪些?在疗效上是否有突破性的新药呢?

美国渤健公司于2019年10月22日宣布将复活在三月份宣告失败的早期阿尔茨海默症药物Aducanumab,这是一种旨在与大脑中β-淀粉样蛋白结合并将其清除的抗体,从机理上来讲,这一药物有可能从病因上来有效阻断Aβ的细胞毒性,达到治愈阿尔茨海默病的。该公司在2020年初再次向美国食品药品监督管理局(FDA)申请aducanumab的市场批准。


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